诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中新社70年丨范长江之子范东升的“梦之旅”******
不经意间到了怀旧的年龄，回顾平生，有两件事特别感到庆幸：
一是1977年恢复高考，我考上北大中文系新闻专业，从此改变了一生命运；
二是上个世纪90年代初成为中新社麾下一名新闻记者，因而有幸亲眼见证了改革开放给祖国大地带来的沧桑巨变。
重回塞外故地恍如隔世
在中新社做记者期间，有一次采访活动特别令人难忘：1997年正值内蒙古自治区成立50周年，7月中旬我们一行四人驱车前往呼和浩特、包头两市以及土默特左旗、武川县等地采访。
我本人有很深的“内蒙古情结”。
1936年我的父亲范长江先生作为《大公报》记者到绥远(今内蒙古地区)进行战地采访，随后写下《塞上行》一书。
30多年过后，1968年我与成千上万名北京男女知识青年一起到内蒙古插队，在那里度过8个春秋。我以中新社记者的身份再访内蒙古，差不多又一个30年过去了，重回塞外故地，真有恍如隔世之感。
▲范东升重走《中国的西北角》之路留影那一年我17岁，被分配到土默特左旗塔布赛公社帐房大队落户。塔布赛村正是自治区主要创建者和领导人乌兰夫的家乡。
在1971年底我离开农村，又到呼和浩特市一家小厂当了5年学徒工。当时正处在“文革”时期，我也和其他北京知青一样，第一次备尝贫困疾苦的味道。
这里农村的贫穷落后远远超出城里人的想象。
农民的住宅都是用土坯搭盖的，整个村落一眼望去一片土黄。这里在严寒的冬天气温可降至摄氏零下二三十度，但很多人家连玻璃都买不起，只是在窗框上糊一层窗纸或旧报纸。
室外冰天雪地，室内也同样寒气透骨，却没有任何现代意义上的“取暖设备”，一般就是一家老小围坐在由做饭余温烘热的炕头上捱过寒冬。
村里刚刚通上电，但是许多老乡为了省电钱，吃了晚饭就上炕睡觉。挑灯夜读要算是知青们特别“奢侈”的一种“夜生活”了。
由于时常断电，于是买几两煤油倒在墨水瓶里，在瓶盖上打一个洞，穿上一根棉线做灯芯就是“煤油灯”。
“马莲滩上盖起游乐场”
此次专程回到土左旗采访，发现20多年来这里发生了奇迹般的变化，几乎令人难以置信。
我带领记者团一行驱车沿刚刚建成通车的察素齐—塔布赛县道“回娘家”，只花了半个多小时。回想当年村里的知青去一趟旗里，沿60里的土路常常步行要走一整天。
▲范东升带领记者团队采访帐房村里一幢幢“四角落地”(即墙的四角砌有砖柱)式或全砖木结构的住房取代了昔日的土坯房。
老乡们谈起现在的生活变化，不住地说：“好了，都好了！比你们在时强多了！”帐房的乡亲从过去以粗粮为主改为吃白面、大米为主，莜面反成了稀罕物，爱吃莜面的，还要到出产莜面的武川县买回来。
老乡家里，收录机、电视机已不新鲜，富裕人家购置了手扶拖拉机或小四轮拖拉机，有的甚至拥有汽车。
旗政府所在地察素齐镇已经由一个“大村庄”，发展成了一个百业兴盛、市容井然的塞外新城。
我们采访土左旗云中义旗长时，他如数家珍地用一连串惊人的统计数字来介绍改革开放以后土左旗的飞跃发展。
土左旗已陆续兴建金山经济技术开发区、哈素海旅游开发区和白庙开发区。其中哈素海约有30平方公里，风光秀丽，已开发成为一处新的旅游避暑胜地。
我不由得清晰记起自己在梦境中吟出的两句诗：“几回回梦里回帐房，马莲滩上盖起游乐场……”。
历史与现实的对照
刚刚离开麦菽飘香的土默川平原，我于8月上旬又应台湾海基会的邀请，参加中国记协的大陆期刊代表团访问祖国宝岛台湾。
在10天环台岛访问期间，随团沿高速公路从台北市出发一路南行，过台中市，观日月潭，登阿里山，访高雄港，再自西向东飞越中部山脉，到台湾东部的花莲市采访之后，意犹未尽地返回台北。
此次仲夏的两地采访活动，对我来说可称为梦幻般的旅程，历史与现实的对照，祖国大陆与台湾经济状况的比较，令人感慨万端。
在采访活动结束之后，我写下长篇纪行《梦之旅》连载于《华声》杂志。
台湾地区有“亚洲四小龙”之一的称誉，而在上世纪90年代中国大陆的经济腾飞尚处在初期阶段，与台湾当时的社会经济发展水平还有比较明显的差距。
我在文中这样写道：“自上世纪80年代以来，祖国大陆正以同样迅疾的步伐，以更加宏大的规模开始经济起飞，很有可能创下世纪之交的新的中国奇迹。”
20多年前我在文中做出的预言，今天已经成为活生生的现实。当年我父亲笔下的那个内忧外患、饿殍遍野的旧中国早已一去不复返。
▲范东升参加新闻文风改革暨“中新风格”学术研讨会 中新社记者 富田 摄作为新中国的新闻工作者，能够亲眼观察在改革开放中祖国人民拼搏奋进的历史进程，亲手记录中华民族走向伟大复兴的辉煌业绩，我感到无比的幸福和自豪。
作者：范东升(中国新闻社原编委会成员)
原文刊登于中新社《离退月报》
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